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突变体对孟加拉尼达尼布有抗性吗?

  Gly-810位于atp结合囊的溶剂前端,位于连接ret激酶n叶(713-805)和c叶(812-1013)的铰链链上。Ret(g810a/s)突变位于osimertinib抗性egfr(g796s/r)突变、crizotinib抗性alk(g1202r)和ros1(g2032r)突变以及entretinib抗性ntrk1(g595r)/ntrk3(g623r)突变的旁合子位置。
  突变体对尼达尼布有抗性吗?Ret(g810a)突变体对尼达尼布敏感,而ret(g810s)突变体对尼达尼布有抗性。通过对ret-intedanib配合物ret(g810a)和ret-vandetanib配合物晶体结构的比较,发现在p.g810a突变体中加入的甲基可以与intedanib中缺失的甲基和intedanib中的苯环形成新的疏水相互作用。但是,晶体结构也表明在这个位置用较大的极性电子取代gly-810是不能容忍的。
  一直以来,ret(g810s)突变体对intedanib具有抗性。Ret(l881v)是家族性甲状腺髓样癌的一个生殖系突变。在这里,我们确认p.l881v是一种对万德他尼有抵抗力的突变。在本研究测试的4个rettkis中,突变体对尼达尼布有抗性吗?只有尼达尼布的敏感性没有受到p.l881v突变的影响。基于ret-intedanib和ret-vandetanib的共晶结构,我们预测了一个在intedanib中不存在的苯环在保持对ret(l881v)的抑制活性中起重要作用。使用缺少这个苯环的niterdanib类似物的实验数据支持这个概念。这些结果表明,ret-tki共晶结构的知识可以为预测和解释tkis和ret激酶突变之间的相互作用提供新的见解。
  突变体对尼达尼布有抗性吗?虽然已经发现了10多种具有强烈ret激酶抑制剂活性的tkis,但是这些tkis如何与ret激酶结合的结构细节仍然很大程度上没有定性。我们报道了ret激酶结构域的三种晶体结构:一个ret-intedanib复合物,一个ret(g810a)突变体,和一个比上次测定的更高分辨率的wtret。其中一些在将来培养的细胞中加入更高浓度的药物后,,会发展成双倍的p.l730v/p.v804m突变。结果表明,n-甲基哌嗪基团扩展到n-端部位的溶剂前端以外,在n-端部位与包括leu-730在内的几个氨基形成疏水作用。此外,苯胺和苯基成分也与leu-730相互作用。这些leu-730和尼达尼布之间的多重相互作用为解释为什么在以前的研究中9个独立分离的抵抗尼达尼布的ret突变有p.l730v突变提供了结构基础。ret(g810a/s)在以前的研究中被确定为抵抗vandetanib的突变。
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