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印度乐伐替尼有多重抑制作用

  在一个egfr野生型肺癌小鼠模型中,乐伐替尼抑制了内皮和淋巴上皮的生长,减少了肺结节和转移灶的数量。用人类骨肉瘤的小鼠模型,结果显示乐伐替尼对肿瘤细胞增殖没有很大影响。然而,它对肿瘤细胞的迁移和侵袭有着深远的影响,可能是通过抑制fgfr和pdgfr,因为pdgfr阴性的细胞系不受药物的影响。
  乐伐替尼有多重抑制作用,抑制pdgfr也能抑制肿瘤细胞迁移。对乐伐替尼与vegfr2(kdr)的动力学相互作用进行了分析,对vegfr2-乐伐替尼 复合物的晶体结构进行了x射线分析。乐伐替尼通过一种独特的方式,将其atp拟态部分与atp结合位点及其邻近的vegfr2区域结合在一起,这种结合方式不同于其他几种已知的 vegfr2 tkis,如索拉非尼和sunitinib 14。因此乐伐替尼是i tki 15型。 在健康志愿者或口服固体肿瘤患者中,乐伐替尼被迅速吸收并在1至4小时内达到最大浓度。吸收遵循一级和零级动力学,不受胃酸升高的影响。
  实体肿瘤患者的吸收遵循剂量依赖的线性药动学,每日一次剂量后无药物积累(多次剂量后的最大浓度与单次剂量后相同)。胶囊剂的相对生物利用度为90%。对779名保留肝功能的受试者进行的人群药代动力学分析证实了一个线性消除的三室模型。这些受试者每天服用一次3.2至32毫克的兰瓦替尼。 乐伐替尼表观清除率随生物利用度(cl/f)的变化的总体平均值为6.51 l/h,与剂量和时间无关。剂量、性别、种族、年龄、表现、肾功能、甲状腺功能等因素对cl/f均无显着影响。然而,相同剂量后,体重较低的患者与体重较高的患者相比,有较高的稳态浓度和90% 的预测间隔,并且那些服用 cyp3a4抑制剂的患者也有稍高的稳态浓度。
  虽然低白蛋白和高碱性磷酸酶会增加药物暴露,但它们中没有一个与临床相关,因此不能调整剂量。乐伐替尼有多重抑制作用,为了测试肝功能如何影响乐伐替尼的药代动力学,我们将肝功能正常的患者与肝功能轻度至中度或重度损害的患者进行比较。虽然轻度至中度肝功能损害对 乐伐替尼 药代动力学没有临床意义,但严重肝功能障碍患者的曲线下面积(auc)增加到170%,t1/2从23小时增加到37小时。建议严重肝损害患者开始使用14毫克的乐伐替尼,,而不是24毫克。摄入24毫克c14标记的乐伐替尼后,放射性在1.6小时后达到峰值; 乐伐替尼在峰值浓度时几乎完好无损,比代谢物高出700倍。10天后,粪便中回收率为64%、11%,尿中回收率为25%、18%(给药剂量回收率为89%)。乐伐替尼在不同的癌症中的剂量不同,取决于体重,还是与其他药物联合使用。
  乐伐替尼有多重抑制作用。检测的ic50s到vegf1-3激酶范围为2.3-4.7 nm,成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1-4,27-61nm,血小板衍生生长因子(pdgfr),29-39nm,以及v-kit hardy-zuckerman 4型猫肉瘤癌基因同源基因(kit)85nm。相反,乐伐替尼不抑制表皮生长因子受体(egfr; ic506500nm)或其他激酶,如src或cyclin-dependent kinase 4(全部10000nm)。
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