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非小细胞肺癌奥希替尼耐药机制

  奥希替尼(Osimertinib、Osicent、泰瑞沙、AZD9291)是第三代表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),与第一代EGFR TKI相比,可使患者无进展生存期(PFS)几乎翻倍,现已成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)标准治疗。
  泰瑞莎
  奥希替尼也是T790M突变导致对第一代/第二代EGFR TKI耐药后的首选二线疗法。然而,尽管奥希替尼初始缓解率很高,患者通常也会在在治疗约1-2年后耐药。
  奥希替尼耐药的机制正在积极研究中,但迄今为止主要在二线T790M阳性患者中进行了研究。有研究证明,奥希替尼和第一代/第二代EGFR TKI的耐药机制之间有重叠,包括旁路途径激活(如MET扩增)和组织学转化。值得注意的是,50-60%的患者使用第一代/第二代药物后出现EGFR T790M突变,而T790M正是癌细胞对奥希替尼敏感的标志。此外,EGFR C797S突变可致奥希替尼耐药,但不会对第一代药物产生耐药。迄今为止,报道的奥西替尼耐药病例数量比较有限,奥西替尼耐药病例有相当一部分没有明确的耐药驱动途径。
  最近有报道称,在少数接受奥希替尼和其他EGFR TKI治疗的患者中出现获得性基因融合(如RET融合)。RET融合可能无法使用标准新一代测序(NGS)平台进行检测。
  为了表征获得性融合等奥希替尼耐药机制,美国研究人员分析了奥希替尼治疗后进展患者的肿瘤组织或循环肿瘤DNA(ctDNA)。研究在美国马萨诸塞州综合医院(MGH)进行,共有41名EGFR突变NSCLC患者接受了奥希替尼单药治疗,并在2014年7月至2018年8月期间接受了耐药评估。患者包括26名女性和15名男性,中位年龄64岁(40-87岁)。1名患者接受奥希替尼治疗作为一线,16名二线治疗,24名三线及以上治疗。除一线治疗患者外,奥希替尼治疗前患者均为T790M阳性。之前,15名患者接受了另一种第三代表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI):rociletinib(12名),,nazartinib(2名),ASP8273(1名)。奥希替尼治疗的中位持续时间为11.6个月(1.0-32.7个月)。为了评估奥希替尼耐药机制,17名患者进行了组织活检和ctDNA分析,15名患者仅进行了组织检查,9名患者仅在临床进展时进行了ctDNA检测。3名患者在奥希替尼耐药时采集两个不同的转移灶。
  在32名奥希替尼耐药患者中共分析了35个活检组织。在奥希替尼治疗之前组织学分析均为腺癌;奥希替尼治疗进展后,两名患者转化为小细胞肺癌(SCLC),一名转化为鳞癌。对所有病例进行分子检测。6名患者(19%)检测出获得性EGFR C797S突变;7名(22%)MET扩增。在12名患者(38%)中,未检测出T790M(11名患者先前T790M阳性)并且未检测出其他耐药驱动因素,3名患者(9%)T790M依然为阳性但没有确定其耐药机制。
  导致AZD9291耐药的原因很多,一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变,一部分是由于其他驱动基因突变代偿,一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。研究者认为,选择性RET抑制剂BLU-667或卡博替尼(cabozantinib、Cabozanib)使CCDC6-RET表达细胞重新对EGFR抑制剂敏感。研究人员治疗了3名RET融合EGFR突变NSCLC患者,证明可以通过临床选择性RET抑制剂(BLU-667)有效靶向RET融合旁路途径,奥希替尼/BLU-667组合抑制EGFR和RET可能是这类患者能良好耐受的有效治疗策略。

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