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印度克唑替尼成功治疗ALK阳性非小细胞肺癌伴双

  其它类型恶性肿瘤很少转移到乳腺,乳腺转移约占乳腺肿瘤的0.23%-1.2%。区分乳腺转移与原发性乳腺癌非常重要。组织病理学和成像是用于诊断的重要技术。然而,对于一些罕见病例,这两种方法由于缺乏特异性而无法确定原发肿瘤部位。最近,基因组研究已成为辅助准确诊断的有用工具。
  融合基因通常在腺癌中表达。靶向ALK基因的疗法,例如克唑替尼或色瑞替尼,可使ALK重排患者产生显著的反应。克唑替尼(Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori)是一种靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)的药物。在这里报告一例极为罕见的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)伴双侧乳腺转移,通过免疫组织化学和综合基因组分析成功诊断,并用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。
  病例报告
  一名37岁的不吸烟女性于2014年8月在当地住院治疗,有轻度咳嗽、咳痰1周病史,左乳房可触及肿块。没有肿瘤家族史。患者在当地医院接受肺炎治疗,咳嗽得到改善。然而,1个月后,她的症状加重。
  胸部计算机断层扫描显示双侧肺肿块,纵隔中多处淋巴结肿大。正电子发射断层扫描计算机断层扫描显示,肺门和纵隔淋巴结肿大,脑、双肺、乳腺、肾上腺、肝脏、T6椎体和C6椎骨脊髓有多个肿块。
  该患者于2014年10月被转诊至我院。对双侧乳腺病变进行了超声引导下穿刺活检,并通过病理学诊断出低分化腺癌。免疫组织化学检查对ER、PR、Her-2和Napsin A呈阴性,对TTF-1、CA-153和Ki-67(指数20%)呈阳性。基于这些发现,患者接受了使用多西紫杉醇和顺铂以及两个周期的全脑放射治疗。根据RECIST 1.1评估,疾病稳定。
  同时,使用FoundationOne(Foundation Medicine,Inc.,Cambridge,MA,USA)测定双侧乳房肿块的基因组改变。检查了涉及重排的315个基因和内含子,并且发现了临床意义的唯一基因组改变EML4-ALK融合基因变体1。免疫组织化学检查ALK也是强阳性。
  从2015年1月开始,患者接受克唑替尼口服治疗(250mg,每天两次),咳嗽症状得到了极大的缓解。值得一提的是,在用克唑替尼治疗3个月后观察到部分反应。在克唑替尼治疗期间,患者报告疲劳(1级),食欲减退(1级),中性粒细胞减少(3级)和心动过缓。
  年10月,患者脑部出现了大量小肿块,无症状,而颅外肿块的部分反应仍在继续。两个月后,因记忆力减退、低血压和惊厥,患者病情恶化。2016年1月,开始使用新型ALK抑制剂(AP26113)治疗;然而,AP26113治疗后几天患者陷入昏迷,并在3周后死亡。
  讨论
  这种罕见病例的诊断和治疗值得注意。原发性肺癌通常扩散到脑,骨骼,肝脏,肾脏和肾上腺。然而,肺部肿瘤的乳腺转移(尤其是同步出现)极为罕见。以前只报告过11例NSCLC和乳腺转移同步出现的病例。肺腺癌中分别有86.7%和83.3%对标志物Napsin A和TTF-1呈阳性。原发性乳腺癌中TTF-1阳性很少见,,发生率为2.4%。
  本文报道的病例为Napsin A-,ER-,PR-和Her-2阴性,但TTF-1阳性。基于这些证据,而且放射图像显示两个肺部的许多小肿块,研究人员推测原发部位是肺部。为了证实这一点,进行了基因组突变检测,ALK的阳性结果强烈支持了原发性肿瘤为NSCLC的假设。然而,不能排除原发性乳腺肿瘤的极小可能性。尽管EML4-ALK融合基因是NSCLC的特征,但在2.4%的乳腺癌患者(5/209)也可检测出EML4-ALK融合基因,并且在乳腺癌中也观察到TTF-1表达。因此,检查了另外两种乳腺癌标志物GATA3和GCDFP-15。这些标志物的阴性结果证实了NSCLC的明确诊断。
  克唑替尼被批准用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者,并表现出显著的疗效。开展了一项开放性随机III期临床试验,比较了克唑替尼与培美曲塞化疗对ALK阳性非鳞状细胞癌的疗效和安全性。在客观反应率,1年生存率,生活质量和症状减轻方面,克唑替尼组显著优于培美曲塞化疗组。此外,克唑替尼的抗肿瘤活性已在其他几种ALK阳性肿瘤(淋巴瘤,炎性肌纤维母细胞瘤和神经母细胞瘤)中得到证实。接受克唑替尼治疗的患者可能会出现不良反应,包括视力障碍,腹泻,恶心,中性粒细胞减少,呕吐,便秘,水肿,转氨酶升高,疲劳和食欲下降等。
  克唑替尼
  克唑替尼耐药患者新发颅内病变很常见。在本文病例中,颅内进展的时间为~13个月,与Costa等人报道的相似。对克唑替尼的获得性耐药机制可能是旁路信号传导途径的激活,例如EGFR激活;但是,需要更多来自临床试验的证据。如果确认属于这种机制,使用ALK/EGFR TKI可能对克唑替尼耐药的患者有益。其他可能的耐药机制包括影响融合蛋白的点突变,ALK拷贝数增加等。
  除克唑替尼外,新型ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼和AP26113)可用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性患者。据报道,新型ALK抑制剂在先前接受过克唑替尼治疗的患者(包括脑转移患者)中仍然具有较高活性。此外,传统治疗可能是克唑替尼耐药患者的合理选择。本文报道的病例在开始接受AP26113治疗后陷入昏迷,可能是颅内肿块迅速发展的结果。
  总之,基因组改变的综合评估对于诊断和治疗这种罕见癌症很重要。此外,TKI治疗通过延长无进展生存期,缓解症状和改善生活质量,可为基因突变患者提供了临床获益。
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